Генетична мутація збільшує ризик зв’язку Паркінсона з пестицидами

П’ятниця, 29 листопада 2013 р. - Команда дослідників надала нової чіткості зображенню того, як взаємодія між генами та навколишнім середовищем може вбивати нервові клітини, що виробляють дофамін, який є нейротрансмітером, який надсилає повідомлення тій частині мозку, що Він контролює рух і координацію.

Його відкриття, описані в статті, опублікованій в цифровому виданні "Стілка" в цю середу, включають ідентифікацію молекули, яка захищає нейрони від пошкодження пестицидами.
"Вперше ми використали стовбурові клітини людини, отримані від пацієнтів із хворобою Паркінсона, щоб продемонструвати, що генетична мутація в поєднанні з впливом пестицидів створює сценарій" подвійного попадання ", створюючи вільні радикали в нейронах, які дезактивують молекулярні шляхи. конкретні, які спричиняють загибель нервових клітин ", - пояснює доктор філософії Стюарт Ліптон., професор і директор Центру Де Е. Вебба Санфорда - Інституту медичного дослідження Бернхемського старіння нейронауки та досліджень стовбурових клітин та головного автора дослідження.
До цього часу зв'язок між пестицидами та хворобою Паркінсона базувався переважно на дослідженнях на тваринах та епідеміологічних дослідженнях, які показали підвищений ризик виникнення патологій серед фермерів, сільського населення та інших людей, які зазнали впливу сільськогосподарських хімікатів.
У новому дослідженні Ліптон, разом з Раджеше Амбасудханом, асистентом наукового співробітника Центру «Де Е. Вебб» в Арізоні, та Рудольфом Янішем, членом-засновником Інституту біомедичних досліджень Уайтхед, у Кембриджі, штат Массачусетс, та професором Біологія Массачусетського технологічного інституту (MIT) використовувала клітини шкіри пацієнтів Паркінсона, у яких була мутація гена, що кодує білок, який називається альфа-синуклеїном.
Альфа-синуклеїн - основний білок, який міститься в тілах Льюї, групах білків, які є патологічною ознакою хвороби Паркінсона. Використовуючи клітини шкіри пацієнтів, дослідники створили індуковані плюрипотенціальні клітини людини (hiPSC) з цією мутацією, а потім виправили мутацію альфа-синуклеїну в інших клітинах.
Далі автори цієї роботи перепрограмували всі ці клітини, щоб перетворити їх у специфічний тип нервової клітини, пошкодженої при хворобі Паркінсона, нейрони під назвою A9, таким чином створивши два набори однакових нейронів у всіх аспектах, крім мутації. альфа-синуклеїн, що містить дофамін.
"Вплив нормальних і мутантних нейронів до пестицидів, включаючи паракват, манеб і ротенон, створював надмірні вільні радикали в клітинах з мутацією, спричиняючи пошкодження нейронів, що містять дофамін, що призвело до загибелі клітин", - сказав Френк Солднер, науковий співробітник лабораторії Яніша та співавтор дослідження.
Дослідник Центру Del E. Webb та автор роботи Скотт Райан додав, що шкідливий вплив цих пестицидів спостерігався при короткому опроміненні в дозах, значно нижчих від рівнів, прийнятих Американським агентством охорони навколишнього середовища (EPA), в її абревіатурі англійською мовою).
Наявність доступу до генетично сумісних нейронів за винятком однієї мутації спрощує інтерпретацію генетичного внеску в смерть нейронів, спричиненої пестицидами. У цьому випадку дослідники змогли визначити, як клітини з мутацією, потрапляючи на пестициди, порушують ключовий мітокодріальний шлях під назвою MEF2C-PGC1alpha, який зазвичай захищає нейрони, які містять дофамін.
Вільні радикали атакували білок MEF2C, що призводить до втрати функції цього шляху, що інакше захистило б нервові клітини від пестицидів. "Після того, як ми зрозуміли шлях і молекули, які були змінені пестицидами, ми використали високоефективний тест для виявлення молекул, які могли б пригнічувати дію вільних радикалів на шляху", - сказав Ліптон.
Однією з ідентифікованих молекул був ізоксазол, який захищав мутантні нейрони від загибелі клітин, індукованої аналізованими пестицидами. Кілька препаратів, схвалених американським агентством з питань наркотиків (FDA), містять похідні ізоксазолу, що дозволяє припустити, що ці висновки, за словами Ліптона, можуть мати потенційні клінічні наслідки для повторного використання цих препаратів для лікування Паркінсона.
Хоча дослідження чітко показує взаємозв'язок між мутацією, навколишнім середовищем та шкодою, спричиненою нейронами, які містять дофамін, воно не виключає, що інші мутації та шляхи також важливі. Команда планує вивчити додаткові молекулярні механізми, які демонструють взаємодію генів та навколишнього середовища, щоб сприяти хворобі Паркінсона та іншим нейродегенеративним захворюванням, таким як хвороба Альцгеймера та латеральний аміотрофічний склероз.
"Ми, маючи на увазі знання мутацій, які схиляють людину до цих захворювань, сподіваємось в майбутньому передбачити, хто саме повинен уникати впливу навколишнього середовища. Крім того, ми зможемо виявити пацієнтів, які можуть отримати користь від лікування конкретні, які можуть запобігти, лікувати або, можливо, вилікувати ці захворювання ", - підсумував Ліптон.
Джерело: www.DiarioSalud.net