Факторами некрозу пухлини є прозапальні цитокіни. Це означає, що вони є білками, які беруть участь у спричиненні запалення. Визнано два типи цих цитокінів: TNF-альфа та TNF-бета. Назви цих білків скорочені від фактора некрозу пухлини, що означає фактор некрозу пухлини. Як діють фактори некрозу пухлини? Як інгібітори TNF-альфа використовуються для лікування захворювання?
Зміст
- Що таке апоптоз?
- Як діють фактори некрозу пухлини?
- Як TNF-альфа впливає на новоутворення?
- Звідки береться подвійний механізм дії TNF-альфа?
- Які симптоми викликає підвищення рівня ФНП в організмі?
- ФНО-альфа як лікарський засіб
- Інгібітори ФНП-альфа як лікарські засоби
- Інгібітори ФНП при лікуванні ревматоїдного артриту
- Інгібітори ФНП при лікуванні раку
- Природні інгібітори TNF
Фактори некрозу пухлини активують процес запланованої смерті самогубців, тобто апоптозу. Це механізм, який захищає організм від надмірного розмноження генетично мутованих клітин. Коли процес апоптозу не вдається, відбувається канцерогенез. Проапоптотичні здібності TNF-альфа знайшли клінічне застосування в протираковій терапії.
Застосування цього препарату, на жаль, пов’язане з серйозними побічними ефектами. TNF-альфа лише рідко вводять місцево в область пухлини.
З іншого боку, інгібітори ФНО мають набагато ширший терапевтичний потенціал, який завдяки своїм імунодепресивним та імуномодулюючим ефектам зазвичай застосовується при лікуванні аутоімунних захворювань.
Що таке апоптоз?
Апоптоз відіграє важливу роль у підтримці рівноваги процесів створення і відмирання клітин в організмі людини. Патологічним явищем, що виникає внаслідок гальмування запланованої загибелі клітин, є утворення новоутворень. Одним із механізмів, що викликають апоптоз, є активація рецепторів, розташованих у клітинній мембрані. Ці мембранні структури називаються доменами смерті. Їх активація відбувається, серед іншого, після приєднання відповідної сигнальної молекули, наприклад, TNF-альфа.
Коли апоптоз ініціюється внаслідок стимуляції рецепторів речовиною-активатором, виконавча фаза настає дуже швидко. Відповідні ферменти розщеплюють будівельні блоки білків у клітині. ДНК в ядрі конденсується, а потім розрізається на шматки. Зрештою, ціла клітина фрагментується в апопототичні тіла, які поглинаються клітинами імунного живлення. Виділяється ФНО-альфа має здатність залучати нейтрофіли та стимулювати фагоцитоз. Це важливо для видалення апоптотичних клітин, що залишилися від клітини.
Завдяки процесу апоптозу клітинні ферменти не проникають і здорові тканини не пошкоджуються під час руйнування мутованої клітини.
Як діють фактори некрозу пухлини?
Фактори некрозу пухлини продукуються клітинами імунної системи, переважно моноцитами та макрофагами. Вивільнення ФНО стимулюється такими подразниками, як:
- ендотоксини
- ракові клітини
- бактеріальні токсини
- паразити
- віруси
- певні ліки
Основна роль ФНП полягає в регулюванні активності імунних клітин. ФНО, який є ендогенною, тобто прозапальною речовиною, що виробляється організмом. Він має здатність викликати лихоманку, запалення та гальмувати процес утворення раку. Він також бере участь у блокуванні реплікації вірусів та виробленні імунної відповіді у формі сепсису.
Дослідження показують, що дерегуляція виробництва TNF бере участь у розвитку багатьох захворювань. Це включає хворобу Альцгеймера, рак, велику депресію, псоріаз та запальні захворювання кишечника (ВЗК).
Як TNF-альфа впливає на новоутворення?
Фактори некрозу пухлини вдвічі протилежні канцерогенезу. Це означає, що залежно від дози вони можуть мати протиракові властивості або стимулювати утворення метастазів.
Низький рівень ФНП стимулює ріст пухлинної маси. Під його впливом апоптоз мутантних клітин пригнічується, тоді як уражуються здорові клітини, що оточують новоутворене ураження. У той же час хворі клітини більшою мірою прилипають до ендотелію судин. Це призводить до їх подорожі по судинах, що призводить до поширення новоутворених змін по всьому тілу. Рівень TNF-альфа підвищується в міру розвитку деяких видів раку. Високий рівень цієї речовини в крові негативно свідчить про посилення хворобливих процесів. Тому вимірювання TNF-альфа використовується в діагностиці.
Високі концентрації TNF-альфа викликають геморагічний некроз солідних пухлин. Ця речовина спричиняє пошкодження ендотелію кровоносних судин пухлини. Він також пригнічує ріст, розмноження та функцію клітин, як хворих, так і здорових. Цей факт, серед іншого, призводить до високої токсичності TNF-альфа, що використовується як протираковий засіб.
Звідки береться подвійний механізм дії TNF-альфа?
Ці два протилежні ефекти, спричинені фактором некрозу пухлини, зумовлені дозозалежною реакцією, спричиненою стимуляцією рецепторів смерті цією речовиною. Після їх активації існує два можливі шляхи розвитку ситуації в клітині. Один з них - активізація процесів, спрямованих на захист клітини від загибелі. Це призводить до синтезу найрізноманітніших білків, що беруть участь у виживанні та розмноженні клітин.
Друга можлива реакція - це ініціювання апоптотичного шляху. Завдяки йому зупиняється розмноження та диференціація ракових клітин. Однак індукована TNF загибель клітини відіграє незначну роль порівняно з переважною роллю у запаленні. Фактор некрозу пухлини активує клітини імунної системи. Це збільшує поглинальну здатність нейтрофілів і стимулює розмноження та спеціалізацію лімфоцитів Т і В. Таким чином, це допомагає активно усувати неопластичні зміни.
Які симптоми викликає підвищення рівня ФНП в організмі?
Місцеве збільшення концентрації ФНО викликає основні симптоми запалення:
- більш висока температура
- набряки
- почервоніння
- біль
- втрата функції органу
Системний високий рівень ФНО викликає симптоми, подібні до гіпотензивного шоку. Це стан, при якому відбувається багатоорганна недостатність і втрата свідомості в результаті гострої реакції організму на цю речовину. Отже, TNF-альфа як протираковий засіб вводять лише місцево в межах пухлини.
Тривалий вплив низького рівня ФНП відбувається під час розвитку пухлинного захворювання. Така тривала наявність підвищеного фактора некрозу пухлини викликає синдром марнотратства.
Підвищений рівень TNF-альфа в організмі пов'язаний із підвищеною сприйнятливістю до алергії. Ця речовина також може брати участь у розвитку астми. Зараз вчені пов'язують генезу багатьох аутоімунних захворювань із ненормальним рівнем фактора росту в організмі.
ФНО-альфа як лікарський засіб
Історія TNF-альфа в медицині розпочалася наприкінці 19 століття. Нью-йоркський хірург Вільям Колі спостерігав зменшення злоякісної пухлини після місцевого введення стрептококових бактерій Streptococcus pyogenes. На наступному етапі роботи дослідник почав використовувати мікроорганізми, вбиті високою температурою. Дослідження показали, що усадка пухлини пов’язана не з самими живими бактеріями, а з речовинами, що входять до складу клітинних стінок. Геморагічний некроз фібросаркоми розвинувся у лабораторних тварин, яким вводили полісахариди, які є частиною клітинних стінок бактерій.
У 1975 р. Був виділений цитокін, який утворюється в результаті імунної відповіді на бактеріальний полісахарид, виявлений Вільямом Колі. Виявилося, що саме цей імунний білок, а не бактеріальні речовини, викликає геморагічний некроз пухлин. Речовина отримала назву "фактор некрозу пухлини альфа"або коротше TNF-alpha.
Фактор некрозу пухлини альфа використовується як протираковий засіб. Через сильну токсичну дію на організм його не можна вводити системно. Він використовується лише місцево для лікування пухлин. Досі проводяться дослідження з метою модифікації цієї речовини для отримання препарату зі зниженою токсичністю та підвищеною ефективністю.
Інгібітори ФНП-альфа як лікарські засоби
Інгібітори TNF - це препарати, які пригнічують фізіологічну реакцію на фактор некрозу пухлини (TNF) як частину запальної реакції.
Фактор некрозу пухлини бере участь у розвитку аутоімунних та імунних розладів. До цієї групи розладів належать такі захворювання, як:
- ревматоїдний артрит
- хвороба Марі-Штрюмпеля
- запальні захворювання кишечника
- псоріаз
- піодермія
- рефрактерна астма
Тому все ще проводяться дослідження нових інгібіторів ФНП, які можуть бути використані при лікуванні цих захворювань.
Завдяки ролі TNF-альфа у видаленні ракових клітин, інгібітори цього білка стимулюють утворення новоутворень, таких як лімфоми. Інші побічні ефекти цих препаратів включають:
- інфекції (особливо реактивація прихованого туберкульозу)
- серцева недостатність
- індукція аутоантитіл
- реакції у місці ін’єкції
Пригнічення активності TNF можна досягти за допомогою моноклональних антитіл. До цієї групи препаратів належать:
- інфліксимаб
- адалімумаб
- цертолізумаб
- голімумаб
Блокада активності TNF також може бути індукована використанням білка рекомбінантного рецептора, який блокує рецептор фактора некрозу пухлини. Препарат, який діє таким чином, - етанерцепт.
Інгібітори ФНП при лікуванні ревматоїдного артриту
Показано, що фактор некрозу пухлини відіграє ключову роль у розвитку ревматоїдного артриту. Показано, що рівень ФНП підвищується як у синовіальній рідині, так і в синовіальній тканині хворих на ревматоїдний артрит. Це призводить до місцевого запалення.
Клінічне застосування інгібіторів TNF при ревматоїдному артриті було доведено Marc Feldmann та Ravinder N. Mainia. Препарати проти TNF допомагають усунути патологічну активність В-клітин, які відповідають за розвиток захворювання.
Терапія, що поєднує інгібітори ФНО з метотрексатом, також виявилася більш ефективною у відновленні якості життя хворих на ревматоїдний артрит у порівнянні з одноразовою медикаментозною терапією.
Інгібітори ФНП при лікуванні раку
Завдяки описаній раніше участі ФНО у формуванні метастазів, інгібітори цієї речовини знайшли застосування як потенційні протипухлинні препарати.
Терапія проти TNF показала лише помірну ефективність у лікуванні раку.
Інфліксимаб, інгібітор TNF-альфа, у деяких пацієнтів викликає тривалу стабілізацію захворювання.
Ще одне ліки цієї групи, етанерцепт, вивчалося при лікуванні хворих на рак молочної залози та яєчників. Це також показало стабілізацію стану захворювання у пацієнтів.
З іншого боку, дослідження використання цих препаратів при лікуванні пацієнтів із запущеним раком підшлункової залози не показали задовільної ефективності порівняно з плацебо.
Природні інгібітори TNF
Недавні дослідження показують, що також активні речовини, що містяться в рослинах, можуть мати здатність інгібувати TNF-альфа. Ці властивості має куркумін, який міститься в куркумі та катехінах, одержуваних із зеленого чаю.
Існують також дослідження, що свідчать про те, що протизапальні властивості конопель та ехінацеї пов’язані з пригніченням фактора некрозу пухлини.
Джерела:
- Роль фактора некрозу пухлини (ФНП) та його рецепторів у пародонтозі, заснований на літературі, Анна Марія Василевська, Сільвія Малгожата Слотвінська Боргіс - Нова стоматологія 1/2003, с. 49-51
- Рецептори смерті - молекулярна мішень протипухлинних препаратів, проф. доктор хаб. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Сигналізація про фактор некрозу пухлини". Клітинна смерть відрізняється. 10 (1): 45–65. он-лайн доступ
- Chen G, Goeddel DV (2002)."Сигналізація TNF-R1: прекрасний шлях". Science.296 (5573): 1634–5., Інтернет-доступ
- Gaur U, Aggarwal BB (2003). "Регулювання розповсюдження, виживання та апоптозу членами надродини ФНП". Біохім. Фармакол. 66 (8): 1403–8. он-лайн доступ
- Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (травень 2006 р.). "Алкиламіди ехінацеї - це новий клас каннабіноміметиків. Імуномодулюючі ефекти, що залежать від рецепторів канабіноїдів і не залежать від них". Дж. Біол. Хім. 281 (20): 14192-206. он-лайн доступ
- Корнєєв, К.В. Атретхани, К.Н .; Друцька, М.С .; Гривенников, С.І .; Купраш, Д.В. Недоспасов, С.А. (січень 2017 р.). "TLR-сигналізація та прозапальні цитокіни як рушії туморогенезу". Цитокіни. 89: 127–135. он-лайн доступ
- Фельдманн М, Майні Р.Н. (жовтень 2003 р.). "Нагорода клінічних медичних досліджень Ласкера. ФНП визначено як терапевтичну мішень при ревматоїдному артриті та інших аутоімунних захворюваннях". Нат. Мед. 9 (10): 1245–50. он-лайн доступ
Прочитайте більше статей цього автора
